海馬恐怖記憶エングラムセンサスによる恐怖回路遷移時の分子動態変化とその役割の解明 ／Understanding Roles of Molecular Signatures in Transition of Fear Memory Circuits in the Hippocampus by Fear Memory Engram Census

恐怖記憶は想起後に再固定化により維持・増強されるが、再び恐怖イベントが起こらなければ安全学習である消去が誘導される。この消去に至る過程で「恐怖（再固定化）」から「安全（消去）」へと行動適応を導く「恐怖回路遷移」が起こる。現在、恐怖記憶とその消去の制御機構ついては扁桃体と前頭前野を中心とする研究が世界的に進められている。一方、海馬も再固定化のみならず消去にも役割を果たすことが示唆されているが、恐怖回路遷移に対する役割は不明である。研究代表者はこれまでに、海馬では再固定化時には遺伝子発現が誘導されるものの、消去時にはその遺伝子発現がシャットダウンされることを示す複数の証拠を独自に得てきた。この発見に基づいて、再固定化から消去に恐怖回路遷移する過程で海馬ではその鍵となる劇的な分子動態変化が起こると考えているが、その実態は不明である。本研究では、海馬恐怖記憶エングラム（記憶痕跡）のsingle cell RNA-とATAC-seq、DNAメチル化解析などのオミクス解析とこのエングラムの細胞・シナプスレベルの解析と介入手法を用いて、代表者による現在までの想起後の恐怖記憶制御基盤解明研究を発展させて、海馬において遺伝子発現が誘導される再固定化時と、この遺伝子発現がシャットダウンされる消去時の海馬恐怖記憶エングラムのセンサスにより分子動態が短時間で正反対に変容するその実態を解明し、海馬による恐怖記憶のダイナミズムを産生する恐怖回路遷移の動的分子基盤を理解することを試みる。

文献

• Hori, H et al. (2024) Fear memory regulation by the cAMP signaling pathway as an index of reexperiencing symptoms in posttraumatic stress disorder. Molecular Psychiatry in press.
• Fukushima H et al. (2021) Active transition of fear memory phase from reconsolidation to extinction through ERK-mediated prevention of reconsolidation. J. Neurosci 41:1288-1300.
• Kida S (2020) Function and mechanisms of memory destabilization and reconsolidation after retrieval. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 96:95-106.
• Hasegawa S et al. (2019) Hippocampal clock regulates memory retrieval via Dopamine and PKA-induced GluA1 phosphorylation. Nat Commun 10:5766.